Novidades
sobre o diagnóstico da deficiência de
alfa-1 antitripsina no Brasil
A
investigação de fenótipos de deficiência
de
alfa1 antitripsina no Brasil
Maria Vera Cruz de Oliveira, Kercia Dantas Saraiva, Priscila Zanetti Pitanga,
Anderlei Tessarolo Degering
Hospital do Servidor Público Estadual – São Paulo
Introdução
A alfa1 antitripsina (AAT) é uma protease sérica produzida pelo
fígado, que tem por principal função proteger o pulmão
da ação da elastase neutrofílica. A deficiência
de AAT é uma doença hereditária autossômica recessiva
que determina nos adultos, enfisema pulmonar e em menor freqüência
paniculite e vasculite Anca C positivo. O enfisema por deficiência de
AAT se caracteriza por predominar em lobos inferiores, ocorrer em indivíduos
não tabagistas ou com tabagismo pouco intenso e com menos de 45 anos.
Pode causar hepatopatia em crianças e adultos, sendo a segunda causa
mais comum de transplante hepático em crianças. Foi descrita
em 1963 por Laurell e Eriksson na Suécia, e o tratamento de reposição
de AAT está disponível desde 1987.
Os níveis séricos e a função da AAT são
determinados pelo gen 12.2 kilobase com 7 exons situados no cromossomo 14
at q 32.1. O nível protetor de AAT é 11µmol ou 80 mg/dL.
A AAT exibe um alto grau de polimorfismo genético com 75 variantes.
Os alelos deficientes mais comuns são S e Z, cujo fenótipo é
designado no caso de alteração homozigótica PiSS e PiZZ
respectivamente. Existe também o alelo não expresso designado
de “null”. O fenótipo determina o nível sérico
de AAT (Fig.1). O padrão PiZZ é o que mais freqüentemente
se associa ao aparecimento de enfisema pulmonar, sendo que a doença
hepática ocorre em aproximadamente 10% dos recém-nascidos ZZ
.Os fenótipos MZ, MS e SZ se associam com menor freqüência
ao enfisema pulmonar, e no caso MZ assintomático é chamado de
portador. A deficiência de AAT pode estar associada à presença
de bronquiectasias ou bronquite crônica segundo relatos da literatura.
A exposição ao tabaco e a poeiras e fumos nos ambientes de trabalho
diminuem a sobrevida dos pacientes com deficiência de AAT.
Os estudos epidemiológicos para avaliar a prevalência da deficiência
de AAT foram realizados na forma de screning em recém nascidos, na
população geral, em doadores de sangue, em parentes em primeiro
grau de deficientes ou com diagnóstico de enfisema de aparecimento
precoce. A OMS recomenda o teste quantitativo em todos os pacientes com DPOC
ou asma com obstrução fixa, sendo que aqueles com resultados
anormais devem ser encaminhados para teste genético. Esta recomendação
se baseia no dado de que 1 a 3% dos pacientes com DPOC tem deficiência
de AAT. A prevalência mundial pode ser observada no mapa mundi anexo
(Fig. 2), sendo que não existem dados referentes ao Brasil.
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| Fig.1 | Fig.2 |
Métodos
Em junho de 2005 iniciou-se
a divulgação através da internet de um programa de detecção
de deficiência de AAT em pacientes com suspeita clínica desta
patologia, realizamos nos pacientes encaminhados dosagem plasmática
de AAT por imunoensaio no Laboratório CRIESP/São Paulo, e naqueles
que apresentaram níveis deficientes foi feita coleta de sangue em papel
filtro que foi encaminhada para teste genético por difusão isoelétrica
para identificação de alelos (Padrão Pi), no laboratório
Pronto Diagnostics Ltda, em Israel. Em alguns casos, devido à dificuldade
para a realização da dosagem sérica foi feita apenas
a coleta em papel filtro que nos era enviada via SEDEX, caso da família
de Lajeado/RS mostrada no heredograma 1.
Resultados
Foram avaliados 45 pacientes com
indicação de investigação de deficiência
de AAT, 16/27(59%) encaminhados devido o quadro clínico compatível
com deficiência de AAT e 11/27(41%) em familiares de casos já
conhecidos de deficiência de AAT. Todos que apresentavam dosagens de
AAT menor que 80 mg/dL ou quadro clínico fortemente suspeito de enfisema
por deficiência de AAT foram encaminhados para fenotipagem –14/27(52%),
resultando em 10/14 alelos não PiMM(71%), sendo que 5 entre estes tem
diagnóstico de enfisema, 4 com dosagem sérica de AAT menor que
80mg/dL e um com nível sérico normal. Em 19 casos foi realizada
apenas coleta em papel filtro, sendo que neste subgrupo apenas um paciente
de Tocantins tinha diagnóstico de enfisema com relato de uma dosagem
de AAT alterada, os demais eram familiares de casos já diagnosticados
de deficiência de AAT, resultando em 9 casos não PiMM.(Fluxograma)
Foram avaliadas 2 famílias com casos já conhecidos de deficiência
de AAT e os heredogramas das mesmas, com os demais casos de alelos atípicos
detectados estão aqui expostos (Heredogramas 1 e 2).
Foram avaliadas algumas características (sexo, idade, história
prévia de tabagismo e duração dos sintomas respiratórios)
nos 16 pacientes encaminhados devido enfisema de aparecimento precoce. (Tabela
1)
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Fluxograma
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Conclusões
Os dados apresentados apontam para a necessidade de maior divulgação
de informações para os médicos sobre esta doença
de forma que se diminua o hiato entre os casos esperados e os diagnosticados.
Não temos dados sobre a prevalência da deficiência de AAT
no Brasil, porém como tivemos uma considerável imigração
de europeus para cá, pressupõe-se que existam vários
casos não diagnosticados.
O nosso estudo se valeu de duas metodologias de investigação
relatadas na literatura, em pacientes com diagnóstico de enfisema de
aparecimento precoce, e em familiares de deficientes de AAT. Os casos foram
confirmados com a fenotipagem, que é o exame que permite a conclusão
diagnóstica, uma vez que a dosagem sérica de AAT pode se alterar
devido processos inflamatórios resultando em falso negativos.
Embora tenhamos encontrado 19 casos de fenótipo não PiMM, apenas
8 têm quadro clínico (7 enfisema e um hepatopatia), o que é
compatível com os achados da literatura, uma vez que os fenótipos
PiMS e PiMZ não evoluem sempre para enfisema, e a hepatopatia só
ocorre em fenótipo PiZZ.
A investigação diagnóstica em grupos específicos
(enfisema de aparecimento precoce) deve ser realizada, embora a OMS recomende
teste quantitativo em todos pacientes com DPOC, uma vez que o quadro clínico
per si, não é indicador do diagnóstico de deficiência
de AAT.
Os dados aqui apresentados apontam para a necessidade de: 1.Continuarmos este
levantamento baseado na dosagem sérica de AAT e na fenotipagem, para
ampliarmos estes dados e conhecermos melhor esta doença no Brasil;
2.Organização dos dados num Cadastro Nacional de Deficiência
de AAT, que já está sendo implantado pela Comissão de
Deficiência de AAT/SBPT; e 3.Viabilizar o tratamento de reposição
de AAT para os casos com indicação desta terapêutica.
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*Os exames (dosagens de AAT e fenotipagens) foram realizados com o patrocínio
do Laboratório Kamada.
